Theranostics
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IF：8.
中国加油！Introduction抗癌的前沿之一是调节血管生成，即新血管的出现。靶向血管生成是防止新生血管形成的有效途径，也是肿瘤相关血管正常化的重要手段。因此，它可以防止肿瘤的发展，并可以作为癌症治疗的补充治疗范例。然而，抗血管生成治疗可以诱导不同的疾病进展模式，这可能会导致在耐药性、侵袭性和转移性方面更糟糕的结果。此外，此类疗法的口服可得性差，半衰期短，因此有必要定期非肠道给药。目前，将治疗监测、靶向递送和受控药物释放设计成单一平台通常对医疗应用很有吸引力。由于纳米颗粒(NP)的独特性质，纳米疗法有可能提供一种更有效和更安全的模式来绕过与传统癌症疗法相关的差异。此外，具有特定物理化学性质(如大小、形状和表面化学)和生物实体(蛋白质、小干扰RNA(SiRNA))的“智能”载体可以通过操纵纳米载体特性来支持治疗剂，从而避免生命系统的清除机制。因此，抗癌药物与NPs的结合可能为耐药的传递和预防提供一种合理的方法。
在这篇综述中，我们首先试图集中于肿瘤血管的性质，以及根据抗血管生成药物的益处，在目前的条件下如何使它们正常化。接下来，我们描述与肿瘤异常和抗血管生成药物相关的陷阱。此外，还讨论了纳米粒子作为一种替代治疗的潜在优势。最后，我们从设计的角度说明了纳米疗法的有效性。
Relusts
肿瘤血管及其微环境的异常：
由于血管生成因子和抑制因子表达的不平衡，肿瘤血管表现出结构和功能异常，组织明显混乱。肿瘤血管和正常血管的特征如图1A所示。众所周知，正常血管显示不同血管的分层分布，包括动脉、静脉和毛细血管。例如，内皮细胞(ECs)在血管内壁以单分子层的形式紧密排列，起到内皮屏障的作用。内皮细胞的基底膜完整而均匀，由与内皮细胞紧密结合的周细胞介导。相反，肿瘤血管是无组织的。肿瘤细胞既不形成规则的单层，也不具有正常的内皮屏障样功能，导致血流紊乱和血管渗漏。肿瘤内皮细胞的基底膜不连续或不存在，最大间隙直径可达几百纳米。这些膜异常地与内皮细胞松散结合，具有不同的厚度。肿瘤内皮细胞被较少的周细胞覆盖，周细胞彼此贴附，与内皮细胞连接松散。
肿瘤微环境主要由四个部分组成：血管系统、细胞外基质(ECM)、支持基质细胞和一套信号分子(图1B)。肿瘤相关血管表面表达不同的细胞表面受体和细胞外基质蛋白。此外，这些血管产生几种趋化因子、黏附分子和生长因子来刺激淋巴管生成。在肿瘤组织中，由于过度凝聚，没有明显的功能性淋巴管，特别是在肿瘤中心。然而，在肿瘤边缘和瘤周组织中存在功能性淋巴管。这些瘤周淋巴管增生，收集液体，通过淋巴网介导肿瘤转移。肿瘤中心和血管的液体过度耗尽和渗漏，导致间质液体压力(IFP)和血液供应受损，最终导致缺氧诱导，介导血管生成和耐药性。然而，正常组织中的淋巴网络通过排出组织中多余的液体来维持间质液体的平衡。此外，肿瘤细胞的代谢行为被调整以满足它们的增殖需求，并进行了显著的修改，例如在有氧和无氧条件下都提高了糖酵解的速率。因此，肿瘤组织的pH值低于正常组织。这种pH梯度对于控制癌症治疗很有价值，因为不同的药物和载体通过内吞作用被内化，并被困在内体和溶酶体的隔间。简而言之，异常的肿瘤血管和生理屏障可能导致敌对的肿瘤微环境，表现为细胞增殖率的显著梯度，高IFP以及缺氧和酸中毒的区域。请注意，上述异常情况会对治疗药物输送到肿瘤部位造成生理障碍，并且不会损害肿瘤细胞的增殖和存活。因此，肿瘤血管及其微环境的正常化增强了治疗药物在潜在致死浓度下进入肿瘤细胞的能力。
血管正常化：
在正常组织中，抗血管生成因子和抗血管生成因子的平衡得到很好的维持。血管生成刺激因子(例如血管内皮生长因子(VEGF))的过度产生或血管生成抑制因子(例如凝血酶敏感蛋白-1)的产生减少可能导致不同类型的恶性肿瘤、感染性疾病和炎症的发展。维持血管生成因子可能导致IFP降低和增强肿瘤氧合，从而最终改善药物向靶组织的扩散。一般说来，正常化的血管系统具有较少的渗漏、较少的曲折和较少的扩张血管，这些血管含有结构良好和规则的基底膜。研究这种不同的血管生长模式的分子基础对于提高抗血管生成治疗的疗效非常有价值。在过去的二十年里取得了相当大的成就。例如，靶向VEGF信号可以诱导肿瘤中的血管正常化，修剪不必要的未成熟血管，减少血管直径，改善灌注，减少血管扭曲。最近的一项研究表明，阻断VEGF家族的另一个重要成员胎盘生长因子(PlGF)可以在一定程度上使肝细胞癌(HCC)模型中的肿瘤血管正常化，这是通过减少血管迂曲和低灌注线状血管的形成来实现的。研究结果证实，这种类型的PIGF阻断依次提高了VEGF靶向治疗的疗效。
其他靶向因子，如血小板衍生生长因子(PDGFs)(如阻断PDGFB)、血管生成素(Ang)家族、G蛋白信号转导调节因子5(RGS5)、一氧化氮、整合素家族和表皮生长因子受体(EGFR)，可能被抑制并可能在调节血管正常化中起作用。此外，其他几种导致血管正常化的药物，包括几种蛋白水解酶，通过间接的抗血管生成活性来显示它们的效果。例如，曲妥珠单抗可以模拟抗血管生成的鸡尾酒，从而显著降低肿瘤血管的体积、直径和渗透性，并产生更规则的网络。在另一项单独的研究中，氧感应脯氨酸羟化酶结构域蛋白PHD2的单倍体缺陷有效地使内皮衬里正常化，从而进一步减少血管渗漏，有利于改善肿瘤的灌注和氧合。因此，使用明智的抗血管生成药物靶向血管生成信号通路可能会增加血管正常化的效果，使其更有效地输送氧气和药物。
目前使用的抗血管生成剂：
目前的抗血管生成剂，要么最近被批准用于抗癌治疗，要么进入临床研究(表1)，目的是通过根除某些肿瘤类型中的现有血管和阻止新血管的形成来防止肿瘤细胞获得营养。由于血管系统在这一过程中的整体作用，抗血管生成治疗的一个明显的理论优势是，这些步骤中的一些步骤可能会受到损害，特别是在原发性肿瘤中(例如，通过破坏未成熟的血管系统来防止和/或抑制血管内渗)，以及在遥远的位置(例如，防止血管转移中的“血管生成开关”)。
此外，抗血管生成修剪策略可以通过几种方式有效地提高化疗效果，例如，通过肿瘤相关血管和肿瘤细胞之间的分化使肿瘤相关血管部分正常化，以及它们的选择性靶向，提高生物利用度，以及增强对肿瘤部位的药物输送。VEGF的活性通常被人源化单克隆抗体贝伐单抗抑制。与安慰剂相比，贝伐单抗更有效地延缓转移性肾癌(RCC)患者的进展时间。由于贝伐单抗和伊立替康联合治疗复发性胶质母细胞瘤疗效显著，经随机II期试验证实，贝伐单抗和伊立替康联合治疗复发性胶质母细胞瘤是强烈推荐的，并已被批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤。另一项单独的研究表明，VEGF抑制剂和化疗的结合有效地延长了转移性结直肠癌、晚期肺癌和转移性乳腺癌患者的生存期。然而，临床试验显示贝伐单抗治疗不如联合治疗有效，并且与出血、静脉或动脉血栓栓塞事件和高血压相关。此外，贝伐单抗不能直接阻断血管生成，而是通过肿瘤血管的正常化来治疗疾病。用小分子如酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)抑制VEGFR和PDGF也可以阻断VEGF信号转导。到目前为止，FDA已经批准了四种不同用途的不同抑制剂：用于胃肠道间质瘤(GIST)和转移性肾细胞癌(RCC)的Sunitinib[Sutent，Pfizer]和pazopanib[Votrient]，用于不能切除的肝细胞癌(HCC)和转移性RCC的索拉非尼[Nexavar，Bayer]，以及用于甲状腺髓样癌的Vandetanib[Zactima]。其他几种药物也在进行临床试验。例如，阿瓦斯丁在标签外用于治疗湿性老年性黄斑变性，这是一种以渗漏血管新生血管为特征的疾病，它由抗VEGF适配子(pegaptanib[Macugen]和VEGFFab(ranibizumab[Lucentis])组成)。
尽管在抗血管生成抑制剂的临床开发方面取得了重大进展，但VEGF受体治疗癌症的合适剂量模式和持续时间仍有待进一步的临床试验确定。先前的研究表明，像TKIs这样的抗血管生成抑制剂通常不能接触到肿瘤相关的血管；因此，这些抑制剂除了有严重的副作用外，通常还表现出较差的生物分布和药代动力学。此外，这些抑制剂在对OS影响有限的治疗过程中产生了多药耐药并增强了侵袭性，并且无法获得经验证的预后生物标志物来监测治疗的反应。
纳米药物靶向肿瘤异常和抗血管生成的局限性：
纳米疗法抗血管生成活性的主要机制是防止促血管生成因子与其各自的受体结合(图2A)。由于肿瘤组织和正常组织的内皮细胞具有不同的特性，通过结合能够结合这些过度表达的抗原/受体的抗体/配体(如抗VEGFR-2抗体)，可以优化以治疗性NPs为靶向的血管系统。这些受体刺激基因表达和细胞内信号传递，这些信号参与重要和关键的细胞过程，如细胞生长、凋亡、存活、转移、侵袭和肿瘤细胞运动。因此，这些抗原/受体与功能化NPs的结合为肿瘤靶向和攻击提供了机会。例如，在血管生成生长因子与其相关受体特异性结合后，内皮细胞被激活并释放几种蛋白酶，这些蛋白酶可以有效地降解基底膜和细胞外基质。基于这个事实，研究人员已经开发出针对参与血管生成级联反应的相关蛋白水解酶的抗癌策略。这种靶向可以被认为是通过纳米治疗方法抑制ECM蛋白水解酶活性来抗血管生成的另一个重要机制(图2B)。例如，Li等人设计了一种低分子肝素(LMWH)和熊果酸(UA)的组合纳米系统来抑制基质金属蛋白酶(MMP)酶。在他们的系统中，他们合成了一种两亲性的LMWH-UA(LHU)偶联物和自组装纳米颗粒，这些纳米颗粒既具有抗血管生成活性，又具有非常低的抗凝血活性，进入核心(UA)/壳(LMWH)。新的纳米系统表现出优异的稳定性，更好的药代动力学和分布特性，并显示出有限的副作用。此外，通过与亲水性LMWH结合，可以增加其溶解度，从而进一步辅助静脉给药。
靶向抗原-抗体的相互作用也可能改善肿瘤血管的通透性，这在药物扩散中起着关键作用。例如，与非靶向脂质体相比，抗人表皮生长因子受体2(HER2)免疫脂质体促进了细胞内药物向乳腺肿瘤部位的输送，并显示出更高的治疗效果。另外，使用功能化的纳米颗粒可以避免异常的血管孔隙率。已有研究报道，包覆聚乙二醇(PEG)层的纳米粒能够通过最小化非特异性细胞摄取和延长循环时间来绕过异常的血管孔隙率。最后，紫杉烷疗法与NPs(或刺猬抑制剂(IPI-))相结合已被用于克服肿瘤血管密度和灌注率降低的问题。另一种组合系统，如基于聚电解复合物(PEC)胶束的siRNA，有效地增强了药物对肿瘤部位的输送。
敌对的肿瘤微环境也具有刺激肿瘤进展和抗药性的能力。纳米疗法的设计是为了对肿瘤微环境(如缺氧、IFP升高和酸性pH)做出反应。例如，包裹阿霉素(DOX)的缺氧敏感聚合物胶束有效地针对缺氧微环境，而中等大小的纳米颗粒(20-40nm)则阻断VEGFR-2信号并降低升高的IFP。有趣的是，pH敏感的聚His-PEG(聚(L-组氨酸)-聚乙二醇)和明胶纳米粒已经被设计出来，并在不同的pH值下表现出不同的药物释放动力学。
另一方面，纳米治疗技术为那些由于口服可利用性差、半衰期短和持续静脉给药而不能像传统剂型有效使用的药物开辟了新的前景，从而展示了解决抗血管生成治疗局限性的有吸引力的解决方案。例如，纳米多聚洛达明(TNP-与单甲氧基-聚乙二醇-聚乳酸偶联)显示出良好的药物释放特性，如可控药物释放、延长体循环寿命和靶向能力。抗癌药物与纳米粒子的结合代表了对抗癌症耐药性的一种合乎逻辑的方式。几种类型的纳米疗法，包括介孔二氧化硅纳米粒(MSNS)，聚氰基丙烯酸酯纳米粒中的环孢素A(CyA)和阿霉素，以及他莫昔芬和紫杉醇纳米粒的组合，已经以不同的方式被开发出来，以克服多药耐药性。这些NPs除了能够克服MDR外，还表现出了可取的进展，如增加细胞内摄取，减少复杂的副作用，并定期将NPs递送到靶细胞。表2总结了描述癌症抗血管生成障碍和限制的更多细节，以及如何利用纳米颗粒的优势来解决这些障碍和限制，并在下面的小节中进行了讨论。
对抗血管生成治疗的固有抵抗：
癌症耐药性仍然是许多癌症类型血管生成治疗的主要障碍，需要谨慎处理。肿瘤对抗血管生成药物的耐药性可以是先天的，也可以是后天的。与获得性耐药性相比，对抗血管生成剂的耐药性遗传现象是多方面的事件，对肿瘤微环境有更大的影响。
此外，只有少数先天抵抗抗血管生成治疗的例子，大多数肿瘤是通过上调与肿瘤生长、进展和转移有关的信号而对治疗产生抵抗。耐药抗血管生成治疗的突变和发展机制可能与肿瘤细胞的遗传不稳定性有关，这种不稳定发生在只有一条促血管生成途径被靶向的情况下。另一种对该药物固有耐药性的可能性可能是血管选择性，即肿瘤相关细胞在现有血管附近增殖，并从血管中获得营养，从而避免进一步的血管生成。表3描述了各种机制、它们的预测生物标记物和随后的临床证据，可以为获得性耐药性提供解释。然而，这些机制表明，在二十多年积极的临床前研究中，临床上只显示了温和的增量变化。因此，有必要了解为什么大多数患者对血管生成药物停止反应，或者根本没有反应，以及如何克服这些限制。
基于纳米粒子的纳米药物的进展有望克服抗药性。例如，NPs的大小可以很容易地以不同的方式控制，使它们能够通过增强渗透性和滞留(EPR)效应从本质上接近转移的肿瘤(图3)，而不会被耐药的主要靶点P-糖蛋白识别。最佳大小的纳米粒子还可以通过非污染修饰提高逃避免疫系统的能力，通过分子特异性识别进一步实现对疾病部位的有效正靶向，有效地对抗癌症耐药性，并提高药物的生物利用度。最近的研究表明，聚环氧乙烷(Peo)-聚己内酯(ε)纳米粒成功地将紫杉醇和神经酰胺药物共传递到靶部位，以克服乳腺癌细胞的多药耐药。
这是VEGF靶向治疗的主要挑战，因为其他几种促血管生成因子的表达上调，例如FGF-2，它可以促进肿瘤对抗VEGF治疗的耐药性。人们一直在努力寻找有效的治疗方法，可以同时阻断VEGF和FGF通路的活性，以确保完全阻止肿瘤的生长。Li等人。应用VF-Trap融合蛋白阻断VEGF和FGF-2的活性，并监测其在体外和动物模型中的抗血管生成作用。他们的结果表明，VF-Trap融合蛋白对VEGF和FGF-2诱导的EC增殖和迁移具有积极的抑制作用。与单独阻断VEGF相比，同时阻断VEGF和FGF-2更有效地抑制视网膜血管生成和肿瘤生长。
侵袭性、转移性增强及其对总生存率的影响：
最近在临床前环境中的研究表明，抗血管生成剂可以促进或促进转移性疾病的生长和肿瘤的侵袭性。在小鼠模型的单独研究中，使用VEGF抑制剂治疗胶质母细胞瘤和胰腺神经内分泌癌可提高原发性肿瘤的侵袭性，并诱导肝脏和淋巴结的转移。由于抗血管生成治疗有助于缺氧，并可能启动一系列间质和微环境防御机制，它可能导致更具侵袭性和侵袭性的肿瘤表型。此外，肿瘤和宿主对抗血管生成治疗的反应，至少在某些情况下，可以加速远处器官治疗后的侵袭和转移潜能。几份报告表明，抗血管生成药物主要针对原发肿瘤并阻止其生长，而其长期效果很少观察到，仅对无进展生存期(PFS)有适度改善，对OS略有好处。此外，没有令人信服的临床证据表明这些治疗会将益处转化为长期的OS收益。另一种可能性是，在临床上，VEGF靶向治疗可以诱导更具侵袭性的肿瘤表型，导致缺乏OS优势。对于这种明显的不一致，一个更有说服力的论点是，肿瘤可以对抗VEGF治疗产生抵抗力。因此，使用抗血管生成药物的结果几乎促进了现有和邻近部位的肿瘤生长，而在大多数患者中，并不经常与OS的强劲增长相对应，这些患者在适当的时候复发和进展迅速。
由于靶部位药物浓度较低，目前对侵袭性和分布性转移癌尚无明显有效的治疗方法。举一个恰当的例子，已经设计了不同的纳米疗法，使用金属氧化物来识别胶质瘤，包括受体和细胞介导的药物传递系统。包裹功能性多糖的聚乳酸(PLA)纳米粒在体内已被用作有吸引力的药物载体，并促进了NP在肿瘤部位的蓄积。进一步的研究证实，通过促进改善患者生活质量的更好的剂量安排，克服了OS的限制。例如，装载顺铂的多层PLA纳米纤维可防止局部癌症复发，并以较低的毒性增加OS。最近，开发的功能化纳米粒，如IT-，喜树碱和基于环糊精的聚合物的结合物，显著延长了循环寿命，成功地进入了肿瘤基质，并允许缓慢和可控的药物释放。I期临床试验的初步结果表明，兼容剂量的IT-显示出长期稳定的疾病疗效(大约1年或更长时间)。同样，口服TNP-（洛达明）用于癌症治疗和预防肝转移也显示出相当的效果。研究表明，洛达明能有效抑制黑色素瘤和肺癌模型中的原发肿瘤生长。此外，它有效地防止了肝转移，没有任何副作用的风险，例如肝毒性和延长小鼠的生存期。
抗血管生成治疗中的反应性生物标志物：
由于与抗血管生成药物相关的差异和它们适度的反应，研究和建立一套能够筛选可能的应答者群体的生物标志物是非常有价值的。此外，这些生物标记物必须具有监测疾病进展和恶性肿瘤血管生成活性的潜力，以有效和准确的方式响应治疗。例如，将抗血管生成剂与化疗相结合所显示的结果对所有类型的肿瘤都是可以接受的。在治疗先前治疗的转移性乳腺癌时，该装置未能在生存率方面提供任何进展。这一失败的一个可能的解释可能是耐药肿瘤形成了其他促血管生成因子。因此，找出能够预测贝伐单抗和其他相关的VEGF靶向治疗效果的生物标志物将是一种更乐观的方法。已经研究了几个潜在的抗血管生成生物标记物，包括动态测量(例如，全身血压的变化)、基因型标记物(例如，VEGF多态性)、循环标记物(例如，血浆VEGF水平)、血细胞(例如，祖细胞)、组织标记物(例如，IFP)和成像参数(例如，Ktranss，使用磁共振成像(MRI)测量血管中的毛细血管渗透性)。虽然最近的研究已经提供了关于监测VEGF抑制剂有效性的一致生物标志物的有希望的数据，但仍然存在迫切的挑战和需要解释的关键问题，从而限制了它们在临床实践中的转化(表4)。
在癌细胞中特异表达或过度表达的生物标记物可以成为纳米治疗的靶点。例如，Lipocalin2(Lcn2，或NGAL(中性粒细胞明胶酶相关的Lipocalin))是一种潜在的多种上皮性癌症的诊断生物标志物。例如，在乳腺癌中，它通过诱导上皮细胞向间充质细胞的转变来促进进展，并通过增加VEGF的水平来增强血管生成。因此，Lcn2可以被认为是肿瘤抗血管生成策略的一个有前途的治疗靶点。Guo等人。利用脂质体作为载体，通过细胞间黏附分子-1(ICAM-1)开发了一种新型的Lcn2siRNA递送系统。分子ICAM-1靶向的Lcn2siRNA包裹脂质体(ICAM-Lcn2-LP)连接了远强于非肿瘤性MCF-10A细胞的人三阴性乳腺癌TNBCMDA-MB-细胞。ICAM-Lcn2-LPs对Lcn2的有效沉默导致MDA-MB-细胞VEGF的产生显著减少，从而导致体内和体外血管生成明显减少。此外，其他生物标志物如生长抑素受体(Sstr)在胶质瘤中过度表达，也可作为抗血管生成纳米疗法的靶点。
生物标记物识别和表征疾病状况的潜力为开发一个纳米载体上的几个标签与抗血管生成剂耦合提供了线索，只要它们不相互作用以减少其全身副作用。目前，众所周知，应用成像方式是无创追踪抗血管生成治疗反应的很有前途的方法。例如，与氟同位素19(19F)或钆(Gd)等各种试剂结合的全氟碳纳米颗粒已经有效地连接到αvβ3整合素抗体上。在小鼠和兔模型中，通过MRI可视化证实了该结构的形成。整合素靶向是通过设计新的肽段进行优化的，在实践中比目前的Arg-Gly-Asp(RGD)标签对整合素具有更高的亲和力。此外，RGD功能化的纳米载体被用作造影剂，通过直接靶向αvβ3受体，可以检测正在进行的血管生成，并区分不同肿瘤模型的血管生成强度。有了这项技术，可以提供互补和非侵入性成像方式的组合，即MRI和NIRF(近红外荧光)，以可靠地监测抗血管生成治疗的反应。此外，这项技术还可以作为血管生成表型的非侵入性造影剂。各个研究小组的上述努力为在临床试验中对不同类型的癌症进行非侵入性检测打开了大门，此外，还可以检测到其他由异常血管系统识别的疾病，如动脉粥样硬化和各种心血管疾病。
纳米治疗药物作为有效的血管生成抑制剂：
在多种肿瘤分泌的促血管生成因子中，VEGF是一种高表达的肿瘤源性促血管生成因子。在其作用过程中，抗血管生成纳米药物与VEGF结合，阻止其与相应受体的结合，从而避免新血管的形成。基于这一概念，在过去的十年里，世界各地的研究人员已经开发出各种具有抗血管生成特性的纳米颗粒(图4，表5)。
从材料上看，这些抗血管生成的纳米粒子主要可以分为三类，即金属/金属氧化物纳米粒子、非金属纳米粒子和聚合物基纳米粒子。以下段落将讨论考虑到这些类别的癌症纳米疗法的抗血管生成策略。
金属和金属氧化物NPs：
纳米粒子在生物医学领域有着广泛的研究和应用，包括靶向给药、光学生物成像、生物传感器和免疫分析等。例如，金(Au)、银(Ag)、铜(Cu)和氧化铈(CeO2)纳米粒子在抗血管生成治疗中具有良好的应用前景，其主要作用靶向为血管内皮生长因子(VEGF)。研究表明，AuNPs具有抗血管生成的特性。例如，Mukherjee等人。研究发现，球形裸露AuNPs(5Nm)通过有效抑制VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)增殖而显示出抗血管生成活性。他们进一步考虑了AuNPs的抗血管生成活性，通过肝素结合域与VEGF结合并抑制细胞表面激酶受体的作用，从而探索其作用机制，从而导致抗血管生成级联反应。他们的进一步研究表明，AuNPs具有结合bFGF并抑制其活性的潜力，这也促进了抗血管生成。此外，Mukherjee和他的同事发现AuNP的活性在很大程度上依赖于NP的大小。与粒径为5nm的小颗粒相比，直径为20nm的纳米颗粒与VEGF结合的空间更大，抑制效果更好。此外，他们还证明了带负电荷(-40mV)的20nmAuNPs具有优异的抗血管生成活性，这归因于带负电荷的AuNPs与VEGF的带正电荷的肝素结合域之间的静电结合。已经证实，外源性物质与促血管生成因子的竞争性结合将抑制这些因子与其特定受体的正常结合，从而中断随后的血管生成级联反应。利用量子点(NSOM/QD)成像和近场扫描光学显微镜等先进的可视化手段研究了AuNPs对VEGF与其受体相互作用的影响，结果表明，AuNPs可以抑制VEGF诱导的VEGFR2和丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)的磷酸化。最近的研究表明，AuNPs可以被认为是靶向肿瘤微环境的治疗介质，并可以通过抑制促结缔组织和肿瘤的生长来干扰星状细胞和癌细胞之间的串扰。
银纳米粒子(AgNPs)是肿瘤纳米治疗中另一种重要的抗血管生成物质，化学和生物合成的AgNPs都显示出抗血管生成的特性。AgNPs的抗血管生成作用机制主要是通过抑制VEGF活性，阻止VEGF诱导的内皮细胞增殖和迁移。Kalishwaralal等人。研究地衣芽孢杆菌合成的AgNPs通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT依赖途径在牛视网膜内皮细胞(BRECs)中的抗血管生成作用。在理论上，合成的AgNPs成功地抑制了VEGF诱导的细胞迁移、增殖和细胞存活。铜(Cu)、氧化铜(CuO)和氧化亚铜(Cu2O)纳米颗粒也被认为是潜在的抗血管生成材料。体内外对CuO-和Cu-NPs抗血管生成活性的研究表明，这些NPs以剂量依赖的方式抑制HUVEC细胞的迁移、增殖、细胞周期(阻滞在S期)和管子形成。此外，还研究了氧化铈(CeO2)纳米颗粒通过抑制VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞毛细血管形成和增殖而表现出的抗血管生成特性。
非金属NPs：
这些类型的纳米粒子在癌症治疗的纳米疗法中起着至关重要的作用。例如，二氧化硅和硅酸盐基纳米颗粒既可以用作抗血管生成剂，也可以作为抗血管生成药物或基因的载体用于癌症治疗。Jo等人。通过一系列体外和体内实验研究了二氧化硅纳米颗粒对视网膜新生血管的抑制作用，发现这些纳米颗粒的抗血管生成作用与抑制VEGFR-2磷酸化有关。Chen等人。开发了一种基于二氧化硅纳米颗粒的VEGF-小干扰RNA(SiRNA)递送系统。该给药系统由磁性介孔二氧化硅核、用于siRNA吸收的聚乙烯亚胺(PEI)帽、用于长循环的PEG电晕和融合肽(KALA)组成。结果表明，该系统具有高效的siRNA传递和显着的血管生成抑制作用，对荷瘤裸鼠的主要器官无明显毒副作用。
体外和体内研究表明，各种碳基纳米颗粒在癌症治疗中具有抗血管生成的特性。这些抗血管生成的碳基纳米材料包括金刚石和石墨纳米颗粒、石墨烯薄片和多壁碳纳米管。与金属/金属氧化物和硅基材料的纳米颗粒相似，碳基纳米颗粒的抗血管生成机制与抑制VEGF诱导的内皮细胞增殖和迁移有关。研究表明，这些碳纳米颗粒可以下调VEGF受体，最终导致缺氧介导的血管生成减少。
聚合物基NPs：
来自合成和天然衍生物的聚合物纳米颗粒在生物医学领域的各个方面都受到了极大的