年12月发表在《中华风湿病学杂志》的专论，重读一下感觉没有过时。对风湿免疫科医生认识循证医学，以及在临床工作中，如何更加准确地从文献中获得有效的外部证据，有所帮助。
风湿科医生看循证医学
杨岫岩（医院风湿免疫科）
最近十年，循证医学的理念已经逐渐被我国风湿科医生认识和掌握。由于随机对照试验（RCT）和荟萃（meta）分析在外部证据中级别最高，许多学者误将RCT和meta分析等同于循证医学，盲目推崇RCT和meta分析的结果。一方面是被有偏倚的RCT和meta分析所误导，或者不恰当地演绎RCT和meta分析的结果；另一方面是轻率否定目前RCT和meta分析尚为涉及的领域和问题，动辄就质疑某些专家建议缺乏循证医学的证据，将暂时没有RCT证实的观点均视为谬误，也是不恰当的。其实循证医学的实施过程就是：“最佳证据+医生智慧+患者意愿=正确决策”。本文结合风湿免疫科疾病的特点，重点讨论如何抉择循证医学的外部证据。
1． 认识研究证据的有效性
作为治疗学A级证据的RCT，通常具有较高的内部有效性（internalvalidity）。内部有效性的含义在于研究的结果是否真实可靠。其高低主要取决于研究过程中研究组的分配、自变量与因变量的测量、研究对象的依从性、失访率、数据的分析等因素。只要有一个好的研究设计和研究团队，通常可以获得较高的内部有效性。
外部有效性（externalvalidity）的含义是，该临床研究的结果能否被演绎到临床诊治患同一类疾病的患者。由于RCT需要考虑到伦理和安全性等问题，通常设置了严格的入组标准和剔除标准，导致研究结果的外部有效性降低。在临床决策需要参考RCT的结论时，我们还需要了解RCT所研究的人群与我们要治疗的病人是否相同。因为即使相同的药物治疗相同的疾病，但人群不一样，也会得出完全不同的效果。
最近阅读2篇有关硫酸氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎（OA）的RCT，结果不一致。究其原因，可能与研究样本不一致有关。其中一篇研究的样本剔除了肥胖的OA患者，结果是治疗有效[1]；另1项研究没有剔除了肥胖患者，结果是总体治疗无效，但对中~重度的膝OA治疗有效[2]。肥胖是OA主要的致病因素，如果对于致病因素（如肥胖）持续存在的OA，使用有助于OA软骨代谢修复的温和药物治疗，可能基本无效。所以如果在上述前一项显示有效的研究中，试验组和对照组各加入一定数量的无效病例，虽然样本量增加了，但统计学运算结果P值会上升，很可能由“P＜0.05”变为“P＞0.05”。后一个RCT虽然总体样本分析显示无效，但剔除了轻型患者后，对中~重度的膝OA患者进行统计分析则显示治疗有效。这二个RCT提示，虽然疾病一样，药物一样，但在不同的病人群或亚组，可以产生完全不同的结果。所以当我们要将RCT的结论演绎到具体病人的临床决策时，需要确定研究样本与你面前的患者是否一致。这就是外部有效性的问题。
再举一例说明外部有效性的问题。临床上我们需要清楚，系统性红斑狼疮（SLE）的严重程度和预后存在种族差异，亚裔人种比高加索人严重。因此，在欧洲多中心RCT结果的基础上制定出来的治疗IV型狼疮肾炎的方案，未必适合于我国患者。欧洲方案主张：环磷酰胺0.5g，静脉注射，每2周1次，总共6次（累积量3g）后改用硫唑嘌呤维持治疗，多数患者可以获得疾病缓解的疗效。我们在临床上运用同样的方案治疗，大多数IV型狼疮肾炎不能获得疾病缓解的疗效。而具有循证医学意义的预后研究显示，首次诱导治疗不能获得缓解是SLE预后不良的重要指标。这就提示，欧洲治疗狼疮肾炎的RCT，演绎到中国的病人时，就不一定能获得理想的外部有效性。
2． 需要用评判的思维阅读RCT和meta分析
临床研究中，系统性偏倚无处不在。笔者曾经在本刊讨论过“混杂与偏倚”的内容[3]。RCT的主要优势在于它可以有效地消除研究中的混杂偏倚。由于随机分组，不同干预组之间，除了干预因素外，其它因素基本相同。然而RCT只解决了的混杂偏倚的问题，其他系统性的偏倚同样难以避免。其中研究经费的来源常常导致RCT和meta分析发生系统性偏倚，其结论偏向于关联产品的程度高达4~5倍[4,5]。
临床研究中，RCT通常只设1~2个对照组。如果一个药物与安慰剂比较有效（P＜0.05），只能说明该药有效，并不能说明该药治疗某病最佳。如果RCT结果显示，方案A优于B，并不等于A最优，还有C、D、E等方案可能更优，只是未参与比较。例如，一项狼疮肾炎维持治疗的RCT显示，环磷酰胺诱导治疗之后，吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤的后续治疗优于传统每3个月1次的环磷酰胺冲击治疗。这个结论并不说明，吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤是狼疮肾炎维持治疗的最佳选择，或许每周1次皮下注射甲氨蝶呤作为狼疮肾炎维持治疗更佳，只是未被纳入该项RCT中进行比较。因此，选用RCT证实有效的药物或治疗方案，并不等于是选用了最佳的证据，更不等于遵循了循证医学的原则。
阅读RCT和meta分析，还需要注意研究目的和结局评价。例如最近英国医学杂志（BMJ）发表一篇关于氨基葡萄糖和软骨素治疗OA的meta分析[6]，结果显示氨基葡萄糖和软骨素对OA的疼痛和关节间隙的狭窄没有疗效，引起业内对这2个药产生质疑。实际上该研究的目的是为了确定这两个药是否应该纳入英国健康保险体系支付的范围。所以其结局因素是定位在缓解疼痛和关节间隙变化。氨基葡萄糖和软骨素是OA的保健药而非止痛药，短时间的治疗，对OA的疼痛和关节间隙的狭窄没有疗效是预料之中的事情。该研究的结论是建议不要将其纳入健康保险体系支付的范围，同时也肯定了其长期使用的安全性。作为治疗OA保健药的地位并没有被否定，只是通过该研究，获得了拒绝这二个药纳入健康保险体系支付的证据而已。
循证医学很重视meta分析的结果，但是meta分析是一种二次分析，其结果有赖于原始资料的准确性。meta分析通常是从几十或几百篇文献中，筛选出几篇或十几篇纳入分析。筛选过程是否存在选择偏倚，被纳入分析的原始文献的有效性如何。当我们将meta分析的结果作为外部证据时，有必要了解作者检索、筛选文献的过程，必要时需要自己阅读原始文献。
3． 外部证据对疾病异质性的影响
证据只反映总体规律或趋势，运用到个体患者身上有可能出现偏差。不同的学科，不同的疾病，对外部证据的引用程度差别很大。异质性小的疾病可以较大程度地按照外部证据和诊治指南确定治疗策略。例如肺癌，确定了病理类型、大小、部位、转移程度等，就可以参照诊治指南确定治疗方案。但是异质性高的疾病，就很难直接按照外部证据和诊治指南去实施治疗策略，只靠外部证据是远远不够的。
风湿免疫科的疾病多是高度异质性的疾病。循证风湿病学的精髓就是在循证医学基础上的个体化治疗。SLE等抗核抗体（ANA）相关结缔组织病和系统性血管炎均是高度异质性的疾病。以SLE为例，其治疗学的RCT主要集中在IV型狼疮肾炎，其他类型的狼疮肾炎很少RCT，其他系统损害的SLE更难找到RCT的研究数据。SLE的高度异质性体现在，受累的组织脏器不同，病变性质各异，轻重急缓程度不一等等。一个RCT、一个meta分析、一个诊治指南往往无法满足治疗的需要。因此在SLE治疗学的循证，只能寻找一个总体的规律和趋势，而不是寻找一个治疗方案。
类风湿关节炎（RA）异质性比SLE低，但不同患者之间存在进展程度的区别，以及对治疗的敏感性和耐受程度差异很大。对于这类中等异质性的疾病，RCT和meta分析可以给我们提供比较具体的外部证据。过去治疗RA的RCT主要集中在某个药或某个联合治疗方案。近年考虑到了疾病对治疗的敏感性和耐受程度的不同，已经有多个更加贴近临床的RCT，允许在治疗中不断评价病情，调整和变更治疗方案，从而形成了目前RA最新的治疗策略，即“目标治疗”和“严密控制”。
在风湿免疫科，痛风性关节炎属于异质性相对比较低的疾病。目前降尿酸的药物不多，主要是抑制尿酸生成的别嘌呤醇和促进尿酸排泄的苯溴马龙（注：发表这篇文章时新型降尿酸药非布司他还未上市）。几年前多个随访研究显示，血尿酸值控制在umol/L（或umol/L）以下，可以显著降低痛风性关节炎发作的概率。因此多个痛风诊治指南均把这个值作为慢性痛风性关节炎的治疗目标。目前我们对痛风治疗学的循证主要是