备受全世界瞩目的PD1PDL1免疫疗

近年来，肿瘤免疫疗法迅速蹿红，成为继传统手术、放疗、化疗、靶向治疗之后肿瘤治疗领域的又一方法。

相比其他类型的肿瘤疗法，免疫疗法能够提供持久的疗效，引起更少的副作用。比如，在黑色素瘤里，欧美20%左右的晚期患者能实现临床治愈，成为“超级幸存者”，这是免疫疗法带来的生命奇迹。

自从首个针对B7/CTLA-4共抑制通路的拮抗药物伊匹单抗（ipilimumab）被美国FDA批准用于治疗晚期恶性黑素瘤以来，越来越多通过阻断免疫检查点的抗肿瘤药物得以开发，并显示出良好的临床应用前景。

PD-1/PD-L1免疫疗法（immunotherapy）是当前备受全世界瞩目、正掀起肿瘤治疗的革命，引领癌症治疗的变革，为患者带来新的希望的新一类抗癌免疫疗法，旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。

先简单了解PD-1/PD-L1免疫疗法：

肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。

癌症病人体内的免疫系统杀死肿瘤细胞，可以简单概括为5个步骤，包括：认出肿瘤细胞，把肿瘤抗原呈递给T细胞，这时候T细胞会活化，释放出溶解酶，然后攻击肿瘤细胞。

（T细胞是我们保卫我们人体的一种免疫细胞，当身体出现不该出现的东西时，T细胞就负责杀死这些东西）

为了防止免疫系统误伤正常细胞，就有了免疫检查点。

免疫检查点就好像是一个关卡，告诉免疫系统是该继续杀，还是“下班休息”。

肿瘤细胞正是利用了免疫检查点的指挥功能，让机体的免疫系统一直处于“下班休息”的状态，不能正常工作。

免疫检查点抑制剂正是通过抑制肿瘤细胞发出的“下班休息”的信号，恢复免疫系统的正常工作，进而对肿瘤细胞发动进攻。

比如说现在很火的PD-1、PD-L1抑制剂，就是属于免疫检查点抑制剂。

说到PD-1、PD-L1，很多人弄不明白是什么，有什么区别。

PD－1是一个非常重要的免疫检查点，它的全称是程序性死亡受体-1。是免疫细胞上的一个蛋白。

年，日本京都大学本庶佑教授偶然发现了免疫细胞上有一个蛋白叫PD-1，PD-1在B和T淋巴细胞都表达，但是不知道它在免疫调节上有什么用处。

后来研究发现，PD-1在体内的表达是会变的，如果T细胞是静止的，那么PD-1表达很少，如果T细胞活化了，PD-1的表达就会升高。在很多肿瘤浸润的淋巴细胞中就可以见到高表达的PD-1。

而进一步分析发现，肿瘤细胞中PD-1分子的过表达可促进肿瘤生长。

PD-1抗体药物是与T细胞上的PD-1结合，阻止了PD-1与PD-L1结合，然后T细胞活性恢复，激活免疫系统杀伤肿瘤细胞。

美国FDA已经批准了2款PD-1抗体（Opdivo和Keytruda）上市。

年到年间，著名华裔科学家陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，将其命名为B7-H1（现在又称PD-L1），并证明此分子的过度表达，选择性地抑制了肿瘤微环境中淋巴细胞的免疫反应。

但当时并不知道这两个分子（PD-1和PD-L1）有什么联系，后来美国哈佛大学教授弗雷曼发现了上述两人各自发现的分子居然是相互反应的两个分子，类似于配体和受体的关系，PD-1和PD-L1结合之后，免疫系统会发生变化。

后期的研究证明，PD－L1是PD-1的配体。

PD-1跟PD-L1，受体跟配体结合，T细胞就会静止，能抑制免疫细胞对肿瘤的攻击。

肿瘤利用这个通路将自己隐蔽起来，过程大致如下：肿瘤细胞利用PD-L1结合到细胞表面受体PD-1上，这样的结合会降低免疫细胞的活性，从而阻断了免疫细胞对肿瘤细胞的攻击，肿瘤细胞因此得以生存。

而PD-1/PD-L1单抗，就是用来解除这种结合，让免疫系统攻击肿瘤。

此外，PD－L1还有跟它非常像的PD－L2。PD-L2也是属于PD-1的配体，但是PD-L2在肿瘤细胞里面表达太少了。

人们发现运用药物或单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1的结合已成为一种新的肿瘤免疫治疗手段，在恶性黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、胃癌等多种类型肿瘤患者的治疗过程中均表现出显著疗效。

FDA已经批准PD-L1抗体atezolizumab、avelumab、duravulumab上市。

目前，全球上市的免疫检查点抑制剂PD-1或PD-L1抑制剂共5个，近日，O药和K药都已正式运抵中国，并且O药在国内的价格也已全面公布，中国的患者终于迎来了真正的免疫治疗元年！本文将药物用药信息总结如下，供癌症患者参考。

O药：Opdivo(Nivolumab)、

K药：Keytruda(Pembrolizumab)、

T药：Tecentriq(Atezolizumab)、

I药：Imfinzi(Durvalumab)、

B药：Bavencio(Avelumab)。

药品名称

生产商

作用靶点

适应症

首次获批时间

使用周期

使用剂量

剂型规格

全球比价

国内上市情况

关于PD-1患者关心的五大问题

一、PD-1抑制剂的疗效如何？

在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。

PD-1抑制剂有效率偏低，为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢？主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。

尤其是较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中，都已经观察到了类似的现象：PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍：晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下！

此外，通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群也可以提高治疗效果。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个：

（1）联合另一个免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤；在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。

（2）联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；类似的方案，用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。

（3）联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据；回顾性研究甚至提示，放疗联合PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。

（4）联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），需要当心，可能发生严重的副作用。

（5）联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，非常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。

（6）联合个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床治愈晚期肿瘤。

（7）联合特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。

二、如果PD-1起效，到底应该用多久？

目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的患者，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的患者，建议用满2年。

然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的患者，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。

三、PD-1耐药后应该怎么办？

PD-1抑制剂有效的患者，一般疗效持久；但是，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：

首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。

其次，对于不能明确耐药原因的患者，可以结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。

四、副作用的处理

PD-1抑制剂，总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。

肺部问题（肺炎）：新发或恶化的咳嗽;胸痛;气短。

肠道问题（结肠炎）：可能导致肠道内的炎症或穿孔。包括：腹泻或排便次数多于平常;便血和腹部严重（腹部）疼痛或压痛。

肝病（肝炎）：皮肤或眼睛变黄;严重恶心或呕吐;腹部右侧的疼痛（腹部）;嗜睡;尿黄（茶色）;皮肤容易出血或瘀血;常有饥饿感。

内分泌问题（特别是甲状腺，垂体，肾上腺和胰腺）：激素腺体不能正常工作，包括：持续头痛或不寻常的头痛;极度疲劳，体重增加或减少;眩晕或昏厥;情绪或行为的变化，如性行为减少，烦躁或健忘;脱发、感冒、便秘;声音改变、口渴或尿多。

肾脏问题：包括肾炎和肾衰竭。包括：尿量减少;尿液中的血液、脚踝肿胀和食欲不振。

皮肤问题：这些问题的迹象可能包括：皮疹、瘙痒、皮肤起泡和口腔或其他粘膜中的溃疡。

大脑炎症（脑炎）：包括：头痛、发热、疲倦或虚弱混乱、记忆问题、嗜睡、幻觉、癫痫发作。

其他器官的问题：视力的变化;严重或持续的肌肉或关节疼痛和严重的肌肉无力。

严重的输液反应：发冷或寒战、瘙痒或皮疹、呼吸困难、头晕、发热。

使用pd-1治疗，谨慎异体干细胞移植并发症。这些并发症可能很严重，可能导致死亡。

此外，大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：甲状腺炎症（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。

对于甲状腺问题，可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。

对于免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等，需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。

对于发生细胞因子风暴的患者，需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。

五、使用PD-1，患者需要注意哪些问题？

首先，如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：病情进入终末期、卧床不起的病人；有急性细菌感染，尚未控制的病人；做过肝移植、肾移植的病人；有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等（有些患者可以首选靶向治疗）。

其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。

最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。

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